Hernández, quién proviene de un pueblo en el occidente de Honduras, comenzó su carrera política en 1990, cuando luego de terminar su licenciatura en Ciencias Jurídicas laboró como asistente ejecutivo de su hermano, quien en ese momento era secretario del Congreso Nacional. Ocho años después, en 1998, Juan Orlando inició su carrera como congresista y para el 2002 asumió un cargo en la Junta Directiva, como secretario. 

Posterior al golpe de Estado del 2009, JOH se convirtió en presidente del Poder Legislativo de Honduras, nombramiento que le permitió destituir a cuatro de los cinco magistrados de la Sala de lo Constitucional, un acto clave para sus próximos pasos políticos. En el 2014, Hernández Alvarado dejó el Legislativo para convertirse en Presidente de Honduras, cargo que ostentó hasta 2022, tras un proceso electoral fraudulento y en contra de lo establecido en la Carta Magna. 

Sin embargo, la carrera política de JOH no estuvo exenta de polémicas, pues sus ocho años de gobierno fueron vinculados a criminalidad organizada y a redes de macrocorrupción público-privadas. Además, a nivel personal, en ese periodo se reportó la sentencia por narcotráfico a su hermano menor Juan Antonio, alias Tony Hernández, y  la muerte de su hermana y ex miembro de su gabinete Hilda Hernández. 

En febrero de 2022, a menos de un mes de haber dejado el poder, se conoció que se había emitido una orden de extradición en contra de Hernández por crímenes vinculados al narcotráfico, misma que fue ejecutada a tan solo unas horas el Estado de Honduras lo entregó a los EEUU para que enfrentara la justicia en el país norteamericano.